经纬行研 | 风物长宜放眼量：抗体偶联药物研究进展（下）

经纬行研上一期“抗体偶联药物研究进展（上）”，从分子结构、作用机理、发展历程、结构设计方面对ADC药物进行了详细介绍，本期行研将对ADC药物市场开发情况进行介绍。

03三、已上市ADCs产品临床数据分

截止2021年4月12日，已上市的11款ADC产品相关信息及主要分子结构如下。

表5已上市产品一览

图9 已上市ADCs产品结构

3.1


 Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin，GO）

由重组人源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键的连接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基）的细胞毒性药物组成。刺孢霉素是具有极强细胞毒性的烯二炔类抗生素，可与DNA小沟结合使双链断裂并最终导致细胞凋亡。

图10 Mylotarg 的作用机理

2000年，基于3项Ⅱ期单臂研究（201、202、203研究）在CD33阳性复发性急性髓细胞性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）患者中的阳性结果，美国FDA批准GO（9mg/m2，静脉输注，第1、15天2次给药）用于≥60岁且不适宜接受细胞毒性化疗的复发性CD33阳性AML患者。

然而，上市后的Ⅲ期临床研究（SWOGS0106，637例）显示，与传统诱导化疗相比，患者并未从GO治疗中显著获益，并且出现严重的安全性问题（如高发的肝毒性和长时间的血细胞减少症）。出于有效性与安全性考虑，GO于2010年退出市场。

然而，撤市后由独立研究者开展的后续临床研究（如ALFA-0701，280例）显示，低剂量的分次给药策略（如GO 3mg/m2，静脉输注，第1、4、7天给药）可以克服这一障碍。GO联合治疗组患者的3年无事件生存率较单用标准化疗组显著升高（分别为40.8%和17.1%；P＝0.0003），中位无事件生存时间亦显著延长（分别为15.6个月和9.7个月，P＝0.0026），同时，患者因不良反应所致的死亡风险并未增加。后续的AML-19研究（237例）显示，低剂量分次给药策略在提升治疗有效性的同时，未增加不良事件发生率和相关死亡率。

因此，2017年GO获得了美国FDA的重新批准。最常见的GO相关严重不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和IRR。

目前，美国FDA批准GO用于初诊CD33阳性成人AML和复发或难治性的CD33阳性、成人或≥2岁儿童AML。NCCN指南推荐，GO用于高危急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）的后线治疗，或与全反式维甲酸+三氧化二砷联合用于复发的APL，或与标准化疗方案（阿糖胞苷＋柔红霉素）联合用于CD33阳性的AML。

3.2

Adcetris（brentuximab vedotin，BV）

BV是一类经临床实践证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体（通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合IgG1）共价连接抗微管药物甲基奥瑞他汀E（MMAE）组成，每个抗体平均偶联4个MMAE，MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡以及肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。

最初两项Ⅱ期临床研究证实了BV在经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，CHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma，sALCL）中的有效性。BV治疗复发或难治性CHL患者（102例）的ORR高达75%，而5年生存率达41%；治疗复发或难治性sALCL患者（58例）的ORR和5年生存率分别高达86%和60%。后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期研究——AETHERA（329例）进一步证实，患者自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后，与安慰剂相比，给予BV16个疗程巩固治疗，显著延长患者的中位PFS时间（分别为24.1个月和42.9个月，P＝0.0013）。在其他CD30阳性淋巴瘤中，BV同样显示有效。ALCANZA Ⅲ期临床研究（131例）结果显示，与经医生选择的治疗方案甲氨蝶呤或贝沙罗汀相比，BV治疗CD30阳性的皮肤T细胞淋巴瘤可显著提高患者持续≥4个月的ORR（分别为13%和56%，P＜0.0001），并延长患者的中位PFS时间（分别为3.5个月和16.7个月，P＜0.0001）。

BV治疗最常见的不良反应包括感染、恶心、疲劳、腹泻、周围感觉神经和运动神经病变、中性粒细胞减少、高血糖和皮疹等。≥3级的高血糖发生率约为3%，周围运动神经病变是接受BV治疗患者最常见的不良反应（28%），但主要以2级不良反应为主，约13%的患者可能发生输液相关反应（infusion-related reactions，IRR）。

长期随访结果显示，国际预后评分（IPS）≥4分的Ⅲ～Ⅳ期CHL患者中，BV＋AVD方案（多柔比星＋长春新碱＋达卡巴嗪）与标准ABVD方案（多柔比星＋博来霉素＋长春新碱＋达卡巴嗪）相比，改善了患者的2年PFS率（分别为81.0%和74.4%），减少了肺毒性（分别为2%和7%），但该方案增加了粒细胞减少性发热及外周神经毒性的风险。

BV于2020年5月正式获得中国国家药品监督管理局批准上市，在中国获批的适应证为复发或难治性sALCL以及复发或难治性CHL。推荐剂量为1.8mg/kg，30min以上静脉输注给药，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。专家共识建议：对于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者，推荐接受BV治疗。sALCL优选BV＋CHP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋泼尼松），其他任何CD30阳性的组织学亚型均可考虑选择BV＋CHP方案。ECHELON2研究入选的为≥10% CD30阳性肿瘤细胞的外周T细胞淋巴瘤的患者，但是对于CD30阳性的临界值目前仍存在较大争议。

3.3

 Kadycla（trastuzumab emtansine，T-DM1）

T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物，由重组人源化抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（maytansinoid，DM1）组成。每个抗体平均偶联3.5个DM1，通过共价键偶联至曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。

DM1和长春碱药物作用机制相似，通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。体外研究显示DM1的细胞毒性比紫杉类药物高24～270倍。T-DM1与HER-2结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DM1释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。

另外，体外研究显示，T-DM1与曲妥珠单抗的作用机制相似，可以抑制HER-2受体信号转导，同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，抑制HER-2过表达的人乳腺癌细胞中HER-2胞外域的脱落。

（1）HER-2阳性早期乳腺癌：KATHERINE研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究，共纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）的HER-2阳性乳腺癌患者，随机接受14个周期T-DM1治疗或14个周期曲妥珠单抗治疗，中位随访41个月，T-DM1组患者3年无浸润性疾病生存率（invasive disease free survival，iDFS）为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%（HR＝0.50，P＜0.001）。

曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗后未达到pCR的患者仍能从T-DM1的强化辅助治疗中获益，其中T-DM1组和曲妥珠单抗组患者的3年iDFS分别为91.4%和80.9%（HR＝0.498），获益趋势与主要研究终点一致。与曲妥珠单抗组相比，T-DM1组患者不良反应发生率较高（≥3级不良反应发生率分别约为15.4%和25.7%）。

KATHERINE研究改变了HER-2阳性早期乳腺癌的诊疗路径。2020年1月，T-DM1在中国上市，获得批准用于治疗接受新辅助治疗后仍有残存病灶的HER-2阳性早期乳腺癌。该药推荐用法用量为静脉输注（首次输注90min，如耐受良好，后续可缩短至30min）、3.6mg/kg，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。T-DM1用量禁止超过3.6mg/kg，禁止与曲妥珠单抗相互代替使用。

（2）HER-2阳性晚期乳腺癌：两项Ⅲ期临床研究EMILIA研究和TH3RESA研究支持T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中获得批准并使用。EMILIA研究（991例）结果显示，对于既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗为基础的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1较拉帕替尼＋卡培他滨可显著延长患者的中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间（分别为9.6个月和6.4个月；HR＝0.65，P＜0.001）和中位总生存（overall survival，OS）时间（分别为30.9个月和25.1个月；HR＝0.68，P＜0.001），并且T-DM1组患者≥3级不良反应发生率更低（分别为41%和57%）。

TH3RESA研究（602例）也显示，与医生选择的治疗方案相比（中位OS时间和中位PFS时间分别为15.8个月和3.3个月），T-DM1可改善患者的中位OS时间和中位PFS时间（分别为22.7个月和6.2个月，均P＜0.005）。

2013年起，FDA陆续批准T-DM1用于HER-2阳性晚期乳腺癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌。2019年一项Ⅱ期临床研究结果显示，T-DM1治疗HER-2突变肺癌的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达44%。因此，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐，HER-2突变的非小细胞肺癌可考虑采用T-DM1治疗，但T-DM1在肺癌中的适应证尚未获批。

3.4

Polivy（polatuzumab vedotin，PV)

重组人源化CD79b（在绝大多数恶性淋巴瘤患者体内高表达的B细胞受体组分）单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有丝分裂并诱导细胞凋亡。

ROMULUSⅠbⅡ期研究（39例）显示，PV与利妥昔单抗联合治疗在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者中的ORR和完全缓解（complete response，CR）率分别为54%和21%，在滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）患者（20例）中则分别为70%和45%。

此外，PV治疗在DLBCL人群中的中位PFS时间和中位OS时间分别为5.6个月和20.1个月，在FL患者中分别为15.3个月和未到达。ROMULUS研究评估了PV＋奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCL（21例）和FL（23例）患者中的疗效，ORR分别可达52%和78%。在不适合进行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT）的复发或难治性DLBCL患者中，P-BR方案（PV＋苯达莫司汀＋利妥昔单抗）经正电子发射计算机断层扫描评估的CR率显著高于BR方案（苯达莫司汀＋利妥昔单抗）（40%：18%，P＝0.026），疾病控制时间亦显著延长（分别为10.3个月和4.1个月，P＝0.032），P-BR方案组患者的OS时间延长近BR组的3倍（分别为12.4个月和4.7个月，P＝0.0023）。

基于此研究结果，美国FDA和欧洲药品管理局已经分别授予PV治疗复发或难治性DLBCL突破性疗法认定和优先药物资格。

PV与其他免疫治疗的联合方案亦在探索之中。GO29044是一项在初治DLBCL患者中使用PV-R-CHP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋多柔比星＋泼尼松）进行一线治疗的Ⅱ期单臂研究，对于国际预后指数（international prognostic index，IPI）2～5分的中高危DLBCL患者，PV-R-CHP方案可以达到89%的ORR和77%的CR率。因此，为了分析PV-R-CHP方案是否优于标准R-CHOP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松），全球多中心的Polarix研究在IPI≥2分的初治DLBCL患者中，将PV-R-CHP方案和R-CHOP方案进行了双盲随机对照研究，常见的PV相关不良反应包括白细胞减少症（40%）、贫血（11%）和周围感觉神经病变（9%）。

2019年，美国FDA批准PV＋苯达莫司汀＋利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCL。

3.5

Enhertu（trastuzumab deruxtecan ，TD)

重组人源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解肽基连接头和喜树碱类似物（CPT或称拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）组成。同样剂量的TD在HER-2过表达和低表达的肿瘤中均具有良好疗效。

（1）乳腺癌：DESTINY-Breast01Ⅱ期研究（184例，其中52.7%为激素受体阳性）显示，在曾接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，TD治疗患者的ORR为60.9%（112例，95%CI为53.4～68.0），其中6.0%的患者为CR（11例），54.9%的患者为部分缓解（101例）。截至2019年8月1日，患者的中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为14.8个月（95%CI为13.8～16.9），此外，在11.1个月的中位随访时间中，患者的中位PFS时间为16.4个月（95%CI为12.7～不可估计）。

TD常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%）；间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）的发生率为13.6%，1～2级ILD发生率为10.9%，3～4级ILD为0.5%，4例患者（2.2%）因ILD死亡，故ILD需要引起特殊关注。

（2）胃癌：DESTINY-Gastric01 Ⅱ期试验（187例）评估了TD对HER-2阳性晚期胃癌患者的疗效，研究纳入接受过至少2次治疗的HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受TD（6.4 mg/kg，每3周1个周期）或化疗，结果显示，TD对比化疗可以显著改善患者的ORR（分别为51%和14%，P＜0.001）和OS时间（分别为12.5个月和8.4个月；HR＝0.59，P＝0.01），最常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和食欲降低，TD组共12例（10%）患者出现ILD或肺炎。

2019年，美国FDA批准TD用于接受过≥2种抗HER-2疗法、HER-2阳性、无法切除或转移性乳腺癌成人患者的治疗。2020年，日本厚生劳动省批准TD用于HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者的治疗。2020年欧洲肿瘤医学协会公布DESTINY-Gastric01研究Ⅱ期结果显示，TD在HER-2低表达（免疫组化染色2＋/原位杂交检测）的胃癌和胃食管交界腺癌二线以上治疗也取得很好的疗效。TD尚未在中国获得批准相应的适应证。

3.6

Besponsa（inotuzumab ozogamicin，IO）

IO由重组人源化IgG4靶向CD22的单克隆抗体、酸依赖性4-（40-乙酰基苯氧基）丁酸接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基）组成。刺孢霉素是一类从土壤微生物环境中分离的强效DNA烷化剂。IO中的抗体组分具有高亲和力，与细胞表面CD22受体结合后，迅速胞吞内化并转运至溶酶体中，然后释放刺孢霉素与DNA小沟结合，导致双链断裂、细胞凋亡。

Ⅲ期随机研究INO-VATEALL是IO获批的关键研究（326例，首次或再次复发的急性淋巴细胞白血病患者）。该研究证实，IO较标准化疗显著提高患者的CR率（分别为80.7%和29.4%，P＜0.001），延长患者的持续缓解时间（分别为4.6个月和3.1个月，P＝0.03）、中位PFS时间（分别为5.0个月和1.8个月，P＜0.001）和中位OS时间（分别为7.7个月和6.7个月，P＝0.04）。

此外，与标准治疗组相比，IO组患者接受HSCT的比例更高（分别为41%和11%，P＜0.001）。IO组和标准治疗组患者发生严重不良事件的百分比相似（分别为48%和46%），最常见的不良反应包括发热、血小板减少症、中性粒细胞减少症、转氨酶水平升高、恶心、头痛和疲劳等；与标准治疗组相比，IO组患者发生肝脏相关毒性反应（转氨酶水平升高、高胆红素血症和肝窦阻塞综合征）更常见，尤其是接受HSCT的患者发生肝窦阻塞综合征的风险更高。

2017年，美国FDA和欧洲药品管理局批准IO用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。截至2020年10月30日，ClinicalTrials.gov仍登记了20多项探索IO其他治疗潜能的临床试验。

3.71

Padcev(enfortumab vedotin，EV)

EV由重组人源化Nectin-4（一种黏附分子，通过招募钙黏蛋白和调节细胞骨架重排，在细胞黏附中发挥重要作用）单克隆抗体、酶裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。超过50%的尿路上皮样本中的Nectin-4蛋白表达呈阳性，且膀胱癌样本中的Nectin-4蛋白免疫组化检测水平最高。因此，Nectin-4对于尿路上皮癌是一个理想的ADC药物靶点。

2019年美国临床肿瘤学会年会上公布的EV-201（Cohort1）研究为EV的获批提供了关键的临床试验数据，该研究入组的患者为既往接受含铂化疗与程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂联合治疗病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，评估了EV的疗效和安全性。

有研究显示，无论患者是否出现PD-1、PD-L1抗体耐药或肝脏转移，EV治疗均能给患者带来良好的应答和生存获益，ORR可达44%，其中CR率达12%；中位DOR达7.6个月，中位PFS时间达5.8个月，中位OS时间长达11.7个月。EV常见的≥3级严重不良反应包括贫血（8%）、低钠血症（7%）、尿路感染（7%）和高血糖（6%）。2019年，美国FDA批准EV用于治疗曾经接受过含铂化疗和PD-1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

04四、ADC市场机会

4.1

ADC的市场概况

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。预估了全球185个国家36种癌症类型的最新发病率、死亡率情况，以及癌症发展趋势。这项最新预估数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌。2020年中国新发癌症病例457万例。

全球发病率前十的癌症分别是：乳腺癌226万，肺癌220万，结直肠癌193万，前列腺癌141万，胃癌109万，肝癌91万，宫颈癌60万，食管癌60万，甲状腺癌 9万，膀胱癌57万，这十种癌症占据新发癌症总数的63%。

图11 世界新增癌症患者各癌种占比

国内癌症发病情况与国际大体一致，而目前已上市产品获批的大癌种只有乳腺癌，从Kadycla年复合增长率达到34.6%也可以看出市场对该产品的认可度。

表6已上市的肿瘤相关ADCs及销售额

有市场机构预测，针对乳腺癌的HER2 ADC药物全球市场规模将在2035年达到约247亿美元，其中国内市场约占14亿美元，面对这一庞大市场，国内超过80%的公司在HER2靶点有所布局。

表7与已上市产品同靶点的国内ADCs

虽然HER2靶点具有广谱抗癌优势，但目前该赛道已然比较拥挤，寻找下一个广谱抗癌的靶点是所有ADC企业追求的目标，现阶段全球在研靶点浪潮中，LIV-1、c-Met、ROR1正在成为研发热点，表8例举了国内外公司重点布局的ADC靶点。

表8国内外重点布局的ADCs靶点 

4.2

ADC相关的融资大事件

2020年9月，Gilead Science宣布其与Immunomedics达成协议，Gilead斥资210亿美元收购Immunomedics，本轮收购Gilead获得了靶向Trop2的first in class ADC药物Trodelvy，该药物用于治疗转移性三阴性乳腺癌，于2020年4月获得了FDA加速批准；2020年11月，MSD宣布与VelosBio Inc.达成协议，MSD斥资27.5亿美元收购VelosBio，并获得靶向ROR1的ADC药物VLS-101，该药物用于治疗血液瘤及实体瘤，本次收购距离MSD与Seattle Genetics的40余亿美元ADC药物合作协议仅过去2月；同年12月，Boehringer Ingelheim宣布其与NBE-Therapeutics达成协议，Boehringer斥资11.8亿欧元收购NBE，获得其独特的ADC平台技术及管线，其中进展最快的NBE-002为靶向ROR1的ADC药物。如此密集的重磅交易，跨国巨头纷纷加速上车布局ADC药物，整个ADC药物市场预期超过500亿美金，可见ADC药物市场可挖掘潜能巨大。

05五、ADC发展的新趋势

5.1

抗体片段-细胞毒性药物偶联物（FDC）

由于ADC药物的研发技术门槛更高，诸多ADC研究项目或因其药效低、或因毒副作用过强而胎死腹中。基于此，Antikor公司正致力于抗体片段-药物偶联物（FDC）的研发，以克服ADC的局限性。不同于ADC所用的完整单克隆抗体，FDC将抗体片段与细胞毒性药物进行偶联。因抗体片段分子量小于mAb，FDC的肿瘤穿透性更好。此外，FDC的半衰期短于ADC，因此也可以减少在正常组织中的暴露，使得其毒副作用也可得到更好的控制。

据该公司称抗体片段可与多种细胞毒性药物偶联，其所能实现的细胞毒性载荷量远高于mAb。2019年8月2日，Antikor与亿胜生物达成了310万美元的投资与合作协议。

5.2

抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）

寡核苷酸在靶向肝脏细胞/组织中已经取得了重大进展，针对肝细胞表达基因的多种产品已获得市场批准或者处于后期临床开发中。然而，寡核苷酸药物长期以来存在靶向递送的障碍，多限于可以局部给药的组织（如眼睛），另外，寡核苷酸也存在剂量、浓度以及时间依赖性。

基于此，Avidity公司通过将寡核苷酸与抗体药结合来解决寡核苷酸靶向递送的难题。在AOC中，其抗体部分将其递送至目标细胞上的表面受体，一旦与细胞结合，AOC就被内化，寡核苷酸被释放发挥其作用。此前Avidity已证明这种新型抗体偶联药物可调控多种细胞和组织（包括肌肉，心脏，肝脏，肿瘤和免疫细胞）中与疾病相关的RNA。去年11月13日，Avidity宣布已完成1亿美元的C轮融资。

5.3

抗体-免疫刺激偶联物（ISAC）

目前TLR（肿瘤Toll样受体）激动剂也是潜在具有治疗前景的肿瘤免疫疗法之一，通过靶向TLR可以重激活免疫系统，也是联合疗法的一大帮手。然而该领域最大挑战在于其存在与全身给药相关的严重毒性，多局限于瘤内给药。当在进行全身给药时其会激活非特异性免疫反应，严重时可能引发致命的细胞因子风暴，因此这极大的限制了TLR激动剂的临床开发与应用。

Bolt Biotherapeutics公司则通过将免疫刺激剂与抗体偶联来解决免疫刺激剂全身给药的障碍。此前，该公司表示在动物模型中已证明这种新疗法可以将免疫学上的“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，并在进行全身给药后消除了肿瘤，并显示出良好的耐受性。

5.4

抗体-生物聚合物偶联物（ABC）

AMD（年龄相关性黄斑变性）为眼科领域的下一个蓝海，拥有庞大的患病群体。而当下抗VEGF药物在眼科市场占据相当大的比重，已然成为其主力军，但现有的抗VEGF药物通常需要通过玻璃体内给药，且在玻璃体内半衰期短，因此患者的依从性低下。Kodiak公司基于专有的ABC技术平台开发的一种新型抗VEGF生物制剂-KSI-301，该公司通过将生物聚合物与抗体偶联，提高药物在眼睛内的持续时间，提高疗效并减少注射频率。

去年10月11日，该公司公布了KSI-301 Ib期临床试验安全性、耐受性和有效性的试验结果，用于此前未经治疗的湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）患者。试验结果显示：87％的湿性AMD患者在最后一次给药后超过了三个月无需接受治疗。在DME患者中，该药物已显示出改善糖尿病视网膜病变的早期迹象，在治疗的前三个月中，40％患者的严重程度有所改善，并且没有一个恶化。82％的患者在接受三个初始剂量治疗后，三个月以上无需重新治疗。

此外，在通常需要每月一次抗VEGF治疗的RVO患者中，超过一半的患者仅接受三次剂量后就延长至三个月以上没有接受重新治疗，并且也观察到RVO中疾病有改善的潜在迹象。2019年12月2日，Kodiak与BBA签署了一项融资协议，Kodiak以2.25亿美元向BBA出售了具有上限的KSI-301全球净销售特许使用权。

5.5

抗体-抗生素偶联物（AAC）

目前大多数抗生素对细胞外病原菌存在的杀伤效率低下，有研究者提出专门针对细胞内病原菌的治疗策略来促进治疗效果。早在2015年，Lehar的团队首次提出和评估了抗体-抗生素偶联物（AAC），该研究团队设计出一种anti-β-GlcNAC WTA（金黄色葡萄球菌表面的糖类分子）抗体—利福平类抗生素的AAC，其抗体部分可与游离的金黄色葡萄球菌结合，然后通过Fc介导的调理吞噬作用进入吞噬细胞内部，而后利福平类抗生素被释放出来并将隐藏在吞噬细胞内的金葡菌杀死。在小鼠感染模型中，在感染后24h分别给予AAC药物和万古霉素治疗后，研究结果表明，与万古霉素相比，AAC药物能够更好地清除体内的金黄色葡萄球菌。

5.6

适配体-药物偶联物（PDC）

适配体是可特异性识别和高亲和力结合各种生物分子（尤其是癌细胞生物标志物）的寡核苷酸，可通过固相合成简便地获得，常被用于高效富集技术和抗癌药物偶联物。不仅如此，适配体可形成多种自组装结构，有助于有效的药物递送。以往利用核酸适配体按特定比例对药物进行偶联修饰，可以在协同作用效果、靶向性以及渗透性等方面进行优化，从而大幅降低施药剂量，减轻毒副作用。但是由于药物与适配体结合效率低以及配伍禁忌等因素，这种方法的应用受到了限制。

5.70

5.7纳米药物偶联物（NDC）

纳米抗体（Nanobody，Nb）作为目前已知的可结合抗原的最小抗体，是来源于骆驼科和鲨鱼科动物体内一种天然缺失轻链的抗体。纳米抗体保留了较高的抗原亲和力和特异性，具有分子量低、易于制备、免疫原性低、组织渗透能力强等优点，且纳米抗体的溶解性好、稳定性高的特点尤其适合化学偶联的应用，被认为是下一代的抗体衍生工具，正逐渐受到人们的广泛关注。

06六、总结与展望

ADC药物作为单克隆抗体和小分子毒性药物结合体，兼具抗体药物靶向性和化疗药物肿瘤杀伤性。一个高效的ADC药物需要综合考虑抗体（靶点及抗体筛选优化）、小分子药物、接头及连接技术及其之间的有效组合，随着技术不断迭代和成熟，ADC药物功能更加均一、稳定和有效，在治疗上取得越来越好的成果。

国内 ADC 起步较晚，仍集中于热门靶点，如HER2和CD家族，整体来看国内ADC药物发展相较于国外在抗体靶点、适应症和ADC结构设计等方面均存在进一步提升空间。虽然百奥泰HER2 ADC药物BAT8001的三期临床试验效果不佳，但ADC药物填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口，这些优势让制药界对ADC的研发热情高涨，未来有望看到更多ADC药物获批上市。

不畏浮云遮望眼，风物长宜放眼量，不断进步的新技术将助力ADC药物在未来大放异彩。

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往期回顾

经纬行研 | 柳暗花明又一村：siRNA药物的诞生之路（上）

图文编辑 | 彭庶文

文章撰写 | 高超、吴昊、刘啸波、焦瑞、程遥、王盼、魏欣